编者按：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫介导的、慢性、进行性肝内胆汁淤积性疾病。“年亚太肝脏研究学会自身免疫性肝病与肝脏免疫学专题会议”召开期间，医院韩英教授就PBC，尤其是对熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳者的相关临床问题进行了报告。《国际肝病》特约韩教授分享演讲精粹，内容如下。
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫介导的、慢性、进行性肝内胆汁淤积性疾病，病理主要表现为肝内小胆管肉芽肿性炎症。目前多项指南推荐在除外其他原因肝脏疾病的情况下，满足下列3条标准中2条即可诊断PBC：①存在胆汁淤积症的生物化学指标异常，主要是ALP、GGT升高；②抗线粒体抗体（AMA）阳性，或AMA阴性时其他PBC特异性自身抗体，如SP、gp阳性；③组织学上有非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管损害。
熊去氧胆酸（UDCA）是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一一线药物，研究表明其可显著改善肝脏生化指标，减缓组织学进展，延缓门静脉高压发展，延长非肝移植生存率。然而，应用UDCA规范治疗的患者高达30%~40%对UDCA应答不佳，还有研究表明40岁患者不应答率甚至超过50%，应答不佳的患者生存率明显减低。因此，PBC治疗，尤其是UDCA应答不佳患者的治疗仍是目前临床急需解决的重要问题。本文主要从以下几方面讨论PBC患者的治疗。
1、哪些PBC患者推荐使用UDCA标准治疗？
研究表明：年龄45岁、任何随访时间胆红素正常、无严重纤维化迹象（LSM9.6kPa）、无门静脉高压表现、无自身抗体gp和SP、无自身免疫性肝炎（AIH）特征、以及符合ParisII标准的无症状患者，可以考虑使用UDCA标准治疗。
2、哪些患者应优先接受UDCA之外的联合治疗？
研究表明以下人群应优先考虑进行二线治疗，包括：年轻、临床症状明显、肝硬化或晚期纤维化、对UDCA生化应答不理想、具有典型的AIH特征（主要依据肝脏组织学）。对于UDCA应答的评估可依据现有的定性或定量评价标准。值得注意的是，评估UDCA应答的两个最重要指标是1年时的碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素水平，桥接纤维化和肝硬化与UDCA应答及远期预后密切相关。
3、二线药物的治疗现状
目前主要有三类药物：布地奈德、贝特类（苯扎贝特和非诺贝特）和奥贝胆酸（OCA）。
布地奈德：一种对GR（糖皮质激素）和PXR受体具有强烈、双重激动作用的类固醇药物。虽然并不经常与UDCA联合使用，但却是第一个显示出希望的二线药物。有研究发现，高达10%~15%的PBC患者存在AIH重叠综合征。虽然布地奈德的使用仍受到质疑，但越来越多的证据支持其用于组织学上表现为界面炎的患者。换而言之，组织学上的界面炎可能是布地奈德用于二线治疗的标志。但值得注意的是，肝硬化患者因其肝脏首过效应受损，不推荐使用。
奥贝胆酸（OCA）：FXR激动剂，年被美国FDA批准用于UDCA应答不佳患者的治疗，但目前并未在我国上市。Ⅲ期临床试验发现，OCA联合UDCA可显著改善患者的ALP和总胆红素水平，但应警惕其主要不良反应瘙痒的发生。目前推荐OCA的初始剂量为5mg/d，最大剂量为10mg/d。
贝特类药物：首个证实贝特类药物疗效的证据来自于21世纪初的日本学者，发现其可显著改善血清ALP、GGT、IgM和胆固醇水平。近期苯扎贝特联合治疗UDCA应答不佳患者的Ⅲ期临床试验发现，联合苯扎贝特可显著改善ALP、TBIL、ALT以及肝脏硬度，且对瘙痒也有一定的治疗作用。我们的一项回顾性研究表明，非诺贝特联合UDCA治疗可显著提高患者的UDCA应答率，以及GLOBE预测的5年、10年和15年非肝移植生存率，且未发现非诺贝特的严重不良反应。
4、临床实践中PBC二线治疗药物应如何选择？
布地奈德：①对UDCA应答不佳，且具有明显的肝脏炎症表现（即ALT5×ULN和/或环形界面性肝炎）或胆管炎活动（即大多数汇管区严重的非化脓性、损害性胆管炎），或具有AIH-PBC重叠综合征的典型特征；②没有门静脉高压症和肝硬化；③更理想的情况是：非老年患者，无骨质疏松症、糖尿病或高血压病史；④UDCA应答不佳的患者，先前应用贝特类药物或OCA治疗失败或不耐受时也可考虑。
贝特类药物：①所有对UDCA应答不佳的患者均可应用，除外已知对贝特类药物过敏（光敏、痉挛）和肝脏组织病理学显示有严重炎症的患者（考虑布地奈德）；②原发性UDCA不耐受患者的首选；③特别适用于血脂异常或伴有心血管危险因素的患者，或轻度至中度持续瘙痒的患者；④对布地奈德或OCA不耐受或治疗失败的UDCA应答不佳患者，以及前期未经其他治疗的UDCA应答不佳患者。
奥贝胆酸：①所有对UDCA应答不佳的患者均适用，优先用于无瘙痒症状和组织病理学无严重炎症的患者（分别考虑贝特类和布地奈德）；②在未完成OCA的长期代谢作用研究之前，必须特别注意血脂异常和/或伴有其他心血管危险因素的患者；③对贝特类药物或布地奈德治疗无效或不耐受的UDCA应答不佳患者，可以考虑应用OCA。
5、PBC的治疗新药研发
PBC的新药研发目前主要集中在靶向胆汁淤积、靶向炎症和靶向免疫治疗三个方面，这些药物还处在不同的研究阶段。
总之，UDCA仍是PBC治疗的基石，必须及时判断对UDCA的治疗应答情况。目前，比较公认的判断依据有肝脏的ALP和γ-GT等生化指标、肝脏硬度测量，以及肝脏的组织学。应答不佳时，布地奈德、贝特类和奥贝胆酸与UDCA联合使用，是目前可靠的二线治疗方法。
专家简介韩英
教授，主任医师，博士生导师，空军医院消化内科主任。内科学消化肝病专家，教育部长江学者特聘教授，现兼任中华医学会内科学分会主任委员，中华医学会肝病学分会副主任委员，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组组长。
长期从事慢性肝病的综合防治研究，创建了外周血自体干细胞移植治疗终末期肝病的临床新技术，获军队医疗成果一等奖，并建立了原发性胆汁性肝硬化分级诊治策略，获陕西省科学技术一等奖。先后承担国家十三五重点研发计划、重大新药创制专项、“”计划、军队高新技术专项、陕西省科技惠民计划等多项重大科研课题。在Gastroenterology、Hepatology、JHepatol、JAutoimmu等肝病和免疫性疾病权威杂志发表SCI论著60余篇。获“中国医师奖”及“全国巾帼建功标兵”等荣誉。
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本文编辑：佚名
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